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总生存时间延长127%!科学家发现预测肠癌治疗效果的新基因!

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2022-11-23
导读

         BRAF基因的激活突变是结直肠癌(CRC)常见的突变之一,主要突变形式为V600E。 据统计,大约10%的晚期转移性结直肠癌(mCRC)患者携带BRAF-V600E突变[1]。现在我们已经知道,BRAF-V600E可以激活下游MEK-ERK通路,进而导致MYC等转录因子的激活,促进癌细胞增殖。 然而,对于携带BRAF-V600E突变的mCRC患者,单独使用BRAF抑制剂的效果较差。有研究表明,这

关键字:  肠癌 

        BRAF基因的激活突变是结直肠癌(CRC)常见的突变之一,主要突变形式为V600E。

        据统计,大约10%的晚期转移性结直肠癌(mCRC)患者携带BRAF-V600E突变[1]。现在我们已经知道,BRAF-V600E可以激活下游MEK-ERK通路,进而导致MYC等转录因子的激活,促进癌细胞增殖。

        然而,对于携带BRAF-V600E突变的mCRC患者,单独使用BRAF抑制剂的效果较差。有研究表明,这可能是因为癌细胞会通过反馈性地上调EGFR的其他下游通路来维持细胞增殖[2]。

        虽然联合使用BRAF-V600E抑制剂和EGFR抑制剂能够控制CRC肿瘤进展[3],但是这种联合用药方式仍然对很大部分的晚期CRC患者无效。因此,找到能够预测治疗反应的分子标志物,成为了提高反应率的关键。

        近日,由西班牙瓦尔德西布伦大学医院Elena Elez和瓦尔德西布伦肿瘤研究所Rodrigo A. T oledo领衔的的团队,在《自然·医学》杂志发布重磅研究成果。

        他们发现,与RNF43野生型患者相比,RNF43突变型组患者的ORR翻倍,疾病进展风险降低49%,死亡风险降低68%。这意味着RNF43突变类型可以作为预测BRAF/EGFR联合抑制疗效的生物标志物[1]。

        论文首页截图

        接下来我们就一起来看看这个研究是如何展开的。

        首先,该研究纳入的患者群体包括98名接受抗BRAF/EGFR治疗的mCRCBRAF-V600E患者(其中发现队列46名患者,验证队列52名患者),以及68名接受除BRAF抑制剂以外标准疗法(化疗和/或抗血管生成药物)的mCRCBRAF-V600E患者。

        发现队列的患者中61%为女性,年龄中位数为61岁。67%的患者的肿瘤位于右侧结肠,74%的患者有超过1处转移灶,80%的患者的肿瘤具有微卫星稳定(MSS)分型,其余20%的患者为微卫星不稳定(MSI)分型。发现队列的患者接受治疗后的整体客观缓解率(ORR)为44%。此外,在该队列所有患者中,RNF43突变频率为43%,其中MSI肿瘤全部携带RNF43突变,而MSS肿瘤中仅30%携带RNF43突变。

        验证队列的患者的情况与发现队列基本一致:60%为女性,年龄中位数为62岁,77%的患者肿瘤位于右侧结肠,63%的患者有超过1处转移灶,75%的患者为MSS分型,其余25%的患者为MSI分型。验证队列患者治疗后的ORR为27%,RNF43突变频率为44%(在MSI中为92%,在MSS中为28%)。

        研究人员收集了这些患者的肿瘤和/或血液游离DNA(cfDNA)样本,进行了全外显子组测序(WES)和/或高通量测序(NGS),并将这些数据与患者的治疗反应和生存期进行了相关性分析。

        样本收集及实验设计思路

        在发现队列中,研究人员通过WES和NGS的数据,将患者分为RNF43突变型组和RNF43野生型组。

        总的来看,RNF43野生型患者的ORR为31%,而RNF43突变型患者的ORR为63%。此外,与RNF43野生型患者相比,RNF43突变型组患者的PFS(4.1月 vs 5.6月,HR=0.51)延长1.5个月,OS(7月 vs 15.9月,HR=0.32)延长8.9个月(127%)。这表明,RNF43突变与更好的治疗反应相关。通过统计学分析,研究人员得出,单独使用RNF43突变来预测治疗反应的准确性为67%。

        接下来,研究人员根据微卫星稳定性和RNF43突变情况,将肿瘤样本分为三个亚型,分别为MSS-RNF43野生型、MSS-RNF43突变型和MSI-RNF43突变型。他们发现,在发现队列和验证队列中,MSS-RNF43突变型的ORR,显著高于MSS-RNF43野生型和MSI-RNF43突变型。

        研究人员又分析了不同亚型的患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。首先,MSS-RNF43突变型患者的PFS优于MSS-RNF43野生型患者和MSI-RNF43突变型患者(10.1月 vs 4.1月 vs 4.4月,HR=0.36);其次,MSS-RNF43突变型患者的OS也比MSS-RNF43野生型更好(13.5月 vs 7月,HR=0.46)。但值得注意的是,MSI-RNF43突变型患者的OS并没有显著降低。研究人员认为,这很可能是因为这些患者从免疫疗法中获益从而延长了生存期。

        不同MSS/MSI和RNF43突变亚型患者的生存分析

        作为对照,研究人员还分析了没有接受BRAF抑制剂治疗的MSS-mCRCBRAF-V600E患者的生存情况。他们发现,在这类患者中,RNF43突变与PFS和OS均不相关。另外,研究人员在MSI肿瘤中也没有发现RNF43突变与患者生存情况的相关性。

        这表明RNF43对mCRCBRAF-V600E患者生存期的预测需要特定的前提,即患者需要接受BRAF抑制剂治疗,以及患者的肿瘤为MSS分型。

        最后,研究人员探索了RNF43作为生物标志物的分子机制。他们发现,RNF43突变的位置和蛋白功能在MSI和MSS肿瘤中有着本质的不同。

        RNF43是一种RING E3泛素连接酶。野生型的RNF43可以通过促进FZD/WNT受体的降解,来抑制WNT-β-catenin信号通路,进而抑制细胞增殖[4]。

        研究人员发现,在所有MSI肿瘤中,RNF43突变集中发生在蛋白的C端,形成p.G659fs*41热点移码突变。由于MSI肿瘤缺乏完善的DNA修复机制,这种移码突变非常普遍。虽然p.G659fs*41突变会造成RNF43蛋白丧失部分功能,但其还可以行使部分野生型蛋白的功能。

        相反的,在MSS肿瘤中,RNF43突变则分散在蛋白的N端结构域,包括胞外域(EC)、蛋白酶相关域(PA)、跨膜域(TM)、环指域(RING)和DVL2结合域(DVL)。这些区域的突变包括7个错义突变和16个功能丧失型突变。

        为了验证这7个错义突变对蛋白功能产生的影响,研究人员进行了β-catenin荧光素酶报告基因实验。结果发现,在这7个错义突变中,有6个突变会导致RNF43功能丧失。这些功能丧失的RNF43突变体,失去了泛素化和降解FZD/WNT受体的能力,这使得这些受体在细胞膜上积累,进而导致WNT信号通路的持续激活。

        现有的研究表明,WNT通路能通过抑制MAPK通路,使上皮细胞在干细胞状态和分化细胞状态之间保持平衡[5]。因此,研究人员猜测,RNF43的功能缺失突变体就是通过激活WNT通路,与BRAF/EGFR抑制剂共同限制MAPK通路,来抑制肿瘤细胞增殖。

        MSS患者中RNF43功能丧失型突变导致WNT通路上调

        总的来说,该研究揭示了RNF43突变在预测治疗反应和患者生存期方面的价值。在mCRCBRAF-V600E患者群体中,RNF43功能缺失突变的发生与ORR的改善相关。更重要的是,RNF43功能缺失突变可以作为预测抗BRAF/EGFR组合疗效的生物标志物,这将对实现mCRCBRAF-V600E患者的精准治疗,以及提高治疗反应率至关重要。

        另外,该研究还揭示了MAPK和RNF43-WNT通路在接受抗BRAF/EGFR治疗的肿瘤中的相互作用。我们可以合理猜想,在携带野生型RNF43的mCRCBRAF-V600E患者中,靶向抑制RNF43或许会提高抗BRAF/EGFR疗法的反应率。

        参考文献

        [1] Elez E, Ros J, Fernández J, et al. RNF43 mutations predict response to anti-BRAF/EGFR combinatory therapies in BRAFV600Emetastatic colorectal cancer [published online ahead of print, 2022 Sep 12].Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01976-z. doi:10.1038/s41591-022-01976-z

        [2] Li J, Ma X, Chakravarti D, Shalapour S, DePinho RA. Genetic and biological hallmarks of colorectal cancer.Genes Dev. 2021;35(11-12):787-820. doi:10.1101/gad.348226.120

        [3] Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab inBRAFV600E-Mutated Colorectal Cancer.N Engl J Med. 2019;381(17):1632-1643. doi:10.1056/NEJMoa1908075

        [4] Koo BK, Spit M, Jordens I, et al. Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors.Nature. 2012;488(7413):665-669. doi:10.1038/nature11308

        [5] Kabiri Z, Greicius G, Zaribafzadeh H, Hemmerich A, Counter CM, Virshup DM. Wnt signaling suppresses MAPK-driven proliferation of intestinal stem cells.J Clin Invest. 2018;128(9):3806-3812. doi:10.1172/JCI99325

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