神经外科

硬脑膜动静脉瘘病因及其发病机制的研究进展

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2022-11-24
导读

         硬脑膜动静脉瘘(duralarteriovenousfistula,DAVF)是一种发生在脑膜动脉和静脉窦或皮质静脉的异常动静脉分流,占脑血管畸形的10%~15%,常见于横窦-乙状窦区、海绵窦区、小脑幕区和上矢状窦等区域。 皮质静脉引流使DAVF患者存在出血、神经损伤和死亡的风险。介入栓塞、开颅手术、立体定向放射等均可治疗DAVF。然而,仍有少数复杂、多发病例出现术后复发、反复治疗无效的情况。目

关键字:  硬脑膜动静脉瘘 

        硬脑膜动静脉瘘(duralarteriovenousfistula,DAVF)是一种发生在脑膜动脉和静脉窦或皮质静脉的异常动静脉分流,占脑血管畸形的10%~15%,常见于横窦-乙状窦区、海绵窦区、小脑幕区和上矢状窦等区域。

        皮质静脉引流使DAVF患者存在出血、神经损伤和死亡的风险。介入栓塞、开颅手术、立体定向放射等均可治疗DAVF。然而,仍有少数复杂、多发病例出现术后复发、反复治疗无效的情况。目前,DAVF的病因以及发病机制尚不明确,本文对其研究进展综述如下。

1.DAVF发生的病因

        有研究表明,DAVF多为后天获得性因素所致,如头部外伤、血栓、颅内炎性反应、开颅手术、肿瘤、耐力运动等。少数DAVF患者由静脉窦发育异常及自身基因突变等先天性因素导致。引起静脉窦高压的因素也有可能引起DAVF,如静脉窦血栓形成引起的静脉流出道梗阻。

        1.1头部外伤

        头部外伤一直被认为是引起DAVF的原因之一,有研究报道了头部微小创伤及高处坠落引起脑部创伤导致的DAVF,相关病理机制尚不明确,推测可能原因为硬脑膜动脉壁微小撕裂引起动脉血向相邻静脉内引流,形成瘘口。另外,颅脑外伤易导致颅内静脉损伤或受压,形成颅内静脉血栓,继而引发颅内静脉高压,导致脑组织低灌注及血流动力学改变,引起血管内皮生长因子(vascularendothlialgrowthfactor,VEGF)的高表达,进而诱发DAVF。

        1.2血栓相关性病因

        一项研究对109例经达比加群或华法林抗凝治疗6个月后的急性颅内静脉窦血栓患者进行随访,结果显示,无患者新发DAVF(1例患者既往患有DAVF且一直存在)。对于血栓是否能够导致DAVF目前尚存在争议。

        1.2.1自身基因突变:有研究表明,DAVF患者中导致血液高凝状态的相关基因突变发生率较普通人群更高(凝血酶原基因G20210A突变发生率为6.0%比0.7%~4.0%;亚甲基四氢叶酸还原酶纯合子突变发生率为15%比8%)。两项研究结果表明,DAVF患者中,伴有血液高凝状态的患者占比分别为25/116和15/17。

        另外,与健康志愿者相比,拥有第Ⅴ凝血因子相关基因及凝血酶原基因G20210A突变的人群发生DAVF风险更高[OR(95%CI)分别为4.69(1.24~17.69)、10.87(1.32~89.51)]。

        1.2.2女性:有研究显示,海绵窦区女性DAVF患者比例高于非海绵窦区[70%(14/20)比39%(43/111),P=0.009],且海绵窦区DAVF患者中,女性患者远多于男性(女性患者数∶男性患者数为87∶36,伽马刀治疗组与血管内治疗组DAVF女性患者数∶男性患者数分别为139∶61和74∶31)。但是,在针对雌激素代谢产物2-甲氧雌二醇对DAVF的影响研究中发现,2-甲氧雌二醇通过下调细胞分化抑制因子1、缺氧诱导因子1α(hypoxiainduciblefactor-1α,HIF-1α)及VEGF等血管新生因子的表达,抑制DAVF相关血管新生。

        还有研究报道了7例女性妊娠期间发生DAVF。Huang等报道1例女性DAVF患者有2个月避孕药服用史。有研究表明,每1万名未口服避孕药女性年静脉血栓形成的总体绝对风险为3.01,而口服避孕药女性为6.29。

        口服避孕药引起的体内雌激素水平上升,是形成女性颅内静脉窦血栓的危险因素(RR=16.7,95%CI:3.3~81.4)。由此推测,一方面女性雌激素表达水平的升高促使血液呈高凝状态,易引起静脉窦血栓,间接导致颅内静脉窦高压,脑组织低灌注引起脑组织缺氧从而诱发VEGF高表达,或妊娠期间女性本身VEGF高表达,进而引发DAVF。但另一方面,雌激素代谢产物高表达又可能会降低DAVF的发生率。两种不同的研究结果尚需要进一步的深入研究。

        1.2.3先天性静脉窦发育异常:硬脑膜静脉窦畸形是一种小儿DAVF,静脉窦发育异常使窦内血栓更易形成,血栓梗阻静脉窦而致压力升高,进一步诱发DAVF。

        1.2.4颅内炎性反应及手术:颅内炎性反应及开颅手术也是引起颅内静脉窦血栓的原因。有研究报道了1例由于牙齿内置入物引发颅内感染而导致的DAVF,推测或与颅内感染引起颅内血栓,继发静脉窦高压相关。还有研究者认为,局部硬膜炎性反应会引起多种细胞因子(如VEGF)的高表达,进而促进血管的扩张以及新生,诱发DAVF。

        有研究报道了1例手术切除软脑膜动静脉瘘,该病例术中保留了皮质引流静脉,术后4个月发现新发DAVF,并且DAVF的引流静脉与之前所患软脑膜动静脉瘘的引流静脉相同。手术相关操作引起的炎性反应可能导致血栓形成,并刺激结缔组织增生,压迫静脉窦而导致静脉窦压力增高。

        1.3肿瘤

        有研究报道,219例DAVF患者中,10例患者为DAVF与良性脑膜肿瘤共病。2019年有研究报道了1例脑膜瘤内产生DAVF的病例,可能是由于肿瘤本身导致新生血管生成,以及肿瘤压迫静脉流出道引起静脉高压所致。

        综上所述,多种不同病因直接致血管新生因子生成,或引起静脉窦高压,致脑组织低灌注,从而间接促进血管新生因子生成,诱发DAVF。但血管新生并非是引起DAVF的唯一原因,创伤引起的硬脑膜微小动静脉瘘口的形成以及静脉高压引起潜在生理性动静脉通道开放也可能引起DAVF。但大部分DAVF为自发性,无确切病因,且上述相关病因仍需进一步的深入研究与探讨。

2.DAVF的发病机制

        1994年Terada等将大鼠颈总动脉与颈外静脉直接沟通,人为制造颅内静脉高压,2~3个月后DAVF形成,恢复颅内静脉正常压力后,DAVF也未消失。1997年Lawton等通过增加颅内静脉压力诱导小鼠DAVF,发现血管生成活性与静脉高压呈正相关(r=0.74,P<0.05),且DAVF小鼠静脉压力和血管生成活性与对照小鼠差异均有统计学意义(P值分别为0.0009、0.04),将DAVF大鼠硬膜组织移植入兔眼角膜后,巩膜及角膜出现血管增生,并检测到高表达的VEGF。

        外界因素或自身因素导致静脉窦高压,进一步引起脑组织低灌注及血流动力学改变,二者促进血管新生因子的表达,引起动静脉异常新生,形成动静脉瘘,此为目前DAVF发病机制的主流观点。

        2.1脑组织低灌注与血流动力学改变

        2.1.1脑组织低灌注:静脉高压可导致脑组织的低灌注,进而引起脑组织缺氧诱发HIF-1α表达,HIF-1α通过上调VEGF的表达介导血管新生,引起DAVF。有研究结果显示,在大鼠DAVF模型中检测到高表达的HIF-1α。

        2.1.2血流动力学改变:根据泊肃叶定律,血管剪应力大小与血管管径、血液黏滞度及流动速度有关。剪应力的改变会影响血管内皮形态,并介导VEGF的表达,高剪应力可能对脑动静脉畸形及DAVF的血管新生重塑起一定作用。Guo等认为,多发DAVF的血流动力学原因是由于一处DAVF的形成导致颅内血流动力学的改变,引起远处静脉窦血液的湍流或阻滞,使血栓易于形成,进而引发DAVF。

        2.2血管新生

        VEGF是引起DAVF的重要因素,HIF-1α引起的血管新生可能是引起DAVF的一个重要机制。HIF-1α可调节VEGF释放,2-甲氧雌二醇可以通过抑制HIF-1α减少DAVF小鼠模型中颅内静脉高压引起的血管新生。但有其他研究表明,颅内静脉高压且VEGF高表达的大鼠与单纯颅内静脉高压大鼠相比,DAVF的形成率差异无统计学意义(P=0.155)。可见,VEGF分子介导血管新生只是DAVF形成机制的一个方面,引起DAVF的分子通路和途径并不单一。

        促红细胞生成素肝细胞激酶受体配体B2是一种内皮细胞特异性生长因子,是血管生成的关键因子之一,参与血管生成过程中血管内皮细胞激活、增殖、迁移等重要环节。有研究发现,促红细胞生成素肝细胞激酶受体配体B2介导的血管新生可能参与DAVF的发生。与假手术对照组小鼠相比,静脉窦闭塞诱导的静脉高压小鼠促红细胞生成素肝细胞激酶受体配体B2转录水平明显增高(P<0.01)。

        另有研究对6例DAVF患者硬脑膜样本进行免疫组化,其中5例存在促红细胞生成素肝细胞激酶受体配体B2高表达。有研究在DAVF大鼠模型中观察到核因子E2相关因子2显著表达,VEGF与核因子E2相关因子2可通过静脉高压介导相互调节引起血管内皮增生,推测核因子E2相关因子2-抗氧化反应元件信号通路在DAVF病理生理中发挥重要作用。

        综上所述,血栓等病因继发形成静脉高压,导致脑组织低灌注以及血流动力学的改变,激活血管内皮增生相关通路,引发血管异常新生,最终形成DAVF。但DAVF的发生与血管内皮增生通路激活的因果关系仍然不明确,目前对于DAVF的研究尚不能明确其发病机制,仍需要更进一步的深入研究。

        来源:苏新,马永杰,涂天琦,宋子豪,张鸿祺.硬脑膜动静脉瘘病因及其发病机制的研究进展[J].中国脑血管病杂志,2022,19(08):572-575+581.

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